Introdução

Durante anos, as pessoas tomaram medicamentos GLP-1 para perder peso ou controlar o diabetes. A proteção cardíaca era um bônus , algo que os pesquisadores notavam nos dados, não o motivo pelo qual alguém escrevia uma receita. Isso mudou.

No final de 2023, o ensaio SELECT foi publicado e reescreveu fundamentalmente a conversa. A semaglutida , o princípio ativo do Ozempic e do Wegovy , reduziu o risco de eventos cardiovasculares maiores em pessoas que sequer tinham diabetes. O achado foi suficientemente impactante para que o FDA expandisse a bula do Wegovy em março de 2024 para incluir a redução de risco cardiovascular. Pela primeira vez, um medicamento GLP-1 era oficialmente um fármaco cardíaco.

Se você toma um GLP-1, ou está considerando tomar, entender o que esses medicamentos fazem pelo seu coração não é um detalhe secundário. Pode ser a parte mais importante da história.

Aviso médico: Este artigo é apenas para fins informativos. Ele não substitui o aconselhamento médico. Medicamentos cardiovasculares envolvem cálculos complexos de risco-benefício que exigem avaliação individualizada. Não inicie, interrompa ou altere qualquer medicamento sem consultar seu médico. Se você estiver sentindo dor no peito, falta de ar ou outros sintomas preocupantes, procure atendimento de emergência imediatamente.

O ensaio SELECT: O que descobriu e por que importa

O ensaio SELECT , nome completo: Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity (Efeitos da Semaglutida nos Desfechos Cardiovasculares em Pessoas com Sobrepeso ou Obesidade) , inscreveu 17.604 adultos em 41 países. Todos os participantes tinham doença cardiovascular estabelecida (ataque cardíaco prévio, AVC ou doença arterial periférica sintomática). Todos os participantes tinham IMC de 27 ou superior. E, crucialmente, nenhum deles tinha diabetes PMID: 37952131.

Esse último detalhe é o motivo pelo qual o SELECT mudou a conversa. Antes do SELECT, todos os grandes ensaios de desfechos cardiovasculares com GLP-1 haviam sido conduzidos em pessoas com diabetes tipo 2. O benefício cardiovascular poderia plausivelmente ter sido inteiramente impulsionado pelo controle glicêmico melhorado , controlar o açúcar no sangue, protegendo o coração. O SELECT testou se a semaglutida protege o coração independentemente do controle do diabetes.

E protegeu.

Ao longo de um acompanhamento médio de 39,8 meses, os participantes randomizados para semaglutida 2,4 mg semanal experimentaram uma redução de 20% nos eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) em comparação com o placebo. Esse desfecho composto incluiu morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal (ataque cardíaco) e AVC não fatal. A redução de risco absoluto foi de 1,5 pontos percentuais (6,5% vs. 8,0%). Isso se traduz em aproximadamente um evento prevenido para cada 67 pessoas tratadas por cerca de três anos.

Todos os componentes individuais apresentaram tendência na mesma direção. A morte cardiovascular caiu 15%. O ataque cardíaco não fatal caiu 28%. O AVC não fatal diminuiu 7%, embora o intervalo de confiança tenha cruzado 1,0, de modo que o achado de AVC isoladamente não atingiu significância estatística independente.

O que tornou o SELECT particularmente convincente foi que as curvas começaram a se separar precocemente , nos primeiros meses , antes que uma perda de peso substancial tivesse ocorrido. O fármaco estava fazendo algo no sistema cardiovascular que a perda de peso sozinha não conseguia explicar. A semaglutida reduziu eventos tanto em pessoas que perderam pouco peso quanto naquelas que perderam muito.

O perfil de segurança correspondeu ao que já sabíamos dos ensaios de perda de peso. Mais participantes no grupo semaglutida interromperam o tratamento devido a efeitos colaterais gastrointestinais (16,6% vs. 8,2%). Mas os eventos adversos graves foram, na verdade, menores no grupo semaglutida, impulsionados principalmente por menos eventos cardiovasculares.

Em março de 2024, o FDA aprovou uma bula atualizada para Wegovy (semaglutida 2,4 mg) adicionando a indicação “para reduzir o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores em adultos com doença cardiovascular estabelecida e sobrepeso ou obesidade”. A agência não restringiu a indicação a pessoas que também estavam perdendo peso. O benefício cardíaco foi reconhecido como um efeito direto do fármaco.

Além do SELECT: outros ensaios de desfechos cardiovasculares

O SELECT não foi o primeiro ensaio de desfechos cardiovasculares para um agonista do receptor GLP-1, mas foi o primeiro em pessoas sem diabetes. Os ensaios que vieram antes dele , todos conduzidos em populações com diabetes tipo 2 , estabeleceram as bases.

SUSTAIN-6 (2016)

O SUSTAIN-6 randomizou 3.297 pessoas com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular para semaglutida (0,5 mg ou 1,0 mg) ou placebo. Ao longo de um acompanhamento mediano de 2,1 anos, a semaglutida reduziu o MACE em 26% , magnitude semelhante à que o SELECT relataria posteriormente PMID: 27633186. O ensaio não foi originalmente desenhado para provar superioridade cardiovascular, mas o sinal foi forte o suficiente para que órgãos reguladores e pesquisadores prestassem atenção. O maior impulsionador foi uma redução de 39% no AVC não fatal, um achado que contribuiu para uma avaliação favorável de benefício-risco tanto pelo FDA quanto pela EMA.

PIONEER-6 (2019)

O PIONEER-6 testou a semaglutida oral (a forma em comprimido, comercializada como Rybelsus) em 3.183 pessoas com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular. Ao longo de um acompanhamento mediano de 15,9 meses, a semaglutida oral reduziu o MACE em 21% em comparação com o placebo PMID: 31185157. O ensaio foi desenhado como um estudo de segurança cardiovascular pré-aprovação, não um ensaio de superioridade, então o desfecho era de não inferioridade , e foi aprovado com folga. A redução de 21% foi consistente com o que a semaglutida injetável havia mostrado no SUSTAIN-6, sugerindo que o benefício cardiovascular é um efeito de classe que se mantém em diferentes vias de administração.

LEADER (2016)

O LEADER testou a liraglutida, um agonista do receptor GLP-1 mais antigo, em 9.340 pessoas com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular. A liraglutida reduziu o MACE em 13% ao longo de 3,8 anos. A redução da morte cardiovascular foi particularmente notável, de 22% PMID: 27295427. O LEADER foi o primeiro ensaio de desfechos cardiovasculares com GLP-1 a mostrar benefício em mortalidade, e estabeleceu que a classe não era apenas segura , era protetora.

REWIND (2019)

O REWIND testou a dulaglutida, um agonista do receptor GLP-1 de administração semanal, em 9.901 pessoas com diabetes tipo 2. A dulaglutida reduziu o MACE em 12% ao longo de 5,4 anos PMID: 31189511. É importante notar que apenas 31% dos participantes tinham doença cardiovascular estabelecida no início do estudo , a maioria tinha apenas fatores de risco. O REWIND demonstrou que o benefício cardiovascular se estende a populações de prevenção primária, não apenas a pessoas que já tiveram um ataque cardíaco ou AVC.

STEP-HFpEF (2023)

O STEP-HFpEF testou a semaglutida em pessoas com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) e obesidade , uma população notoriamente difícil de tratar. Ao longo de 52 semanas, a semaglutida produziu melhorias clinicamente significativas nos sintomas, limitações físicas e função de exercício. As pessoas conseguiam caminhar mais longe. Sentiam-se melhor. Seus marcadores inflamatórios caíram. Seus níveis de NT-proBNP diminuíram PMID: 37622681. Este não foi um ensaio de desfechos duros , não tinha poder estatístico para morte ou hospitalização , mas mostrou que a ativação do receptor GLP-1 melhora a experiência vivida da insuficiência cardíaca.

Como os GLP-1 protegem o coração: mecanismos além da perda de peso

A resposta ingênua é que os medicamentos GLP-1 ajudam as pessoas a perder peso, e a perda de peso é boa para o coração. Isso é verdade, mas incompleto. O ensaio SELECT mostrou curvas de eventos se separando em meses , muito antes de ocorrer uma perda de peso substancial. Algo mais está acontecendo.

Os receptores GLP-1 são encontrados em todo o sistema cardiovascular: nas células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos, nos cardiomiócitos (células do músculo cardíaco), no músculo liso vascular e nas células imunológicas que infiltram as placas ateroscleróticas. Quando a semaglutida ou a liraglutida se ligam a esses receptores, várias coisas acontecem simultaneamente.

A aterosclerose desacelera. A ativação do receptor GLP-1 reduz a sinalização inflamatória que impulsiona a formação e desestabilização das placas. Em modelos animais, os agonistas GLP-1 reduzem o tamanho das placas e estabilizam as placas existentes, tornando-as menos propensas a se romper e causar um ataque cardíaco ou AVC. Estudos de imagem em humanos com ultrassom de carótida e angiotomografia coronariana mostraram progressão mais lenta das placas.

A pressão arterial cai, modestamente, mas de forma significativa. Os agonistas do receptor GLP-1 reduzem a pressão arterial sistólica em 2 a 6 mmHg, parcialmente pela perda de peso, parcialmente por vasodilatação direta e natriurese (excreção de sódio). Uma redução sustentada de 5 mmHg na pressão arterial sistólica em nível populacional se traduz em aproximadamente 10% de redução nos eventos cardiovasculares maiores. Esta não é a história completa, mas é parte dela.

A inflamação diminui. A ativação do receptor GLP-1 reduz a proteína C reativa (PCR) e outros marcadores inflamatórios independentemente da perda de peso. O SELECT mostrou reduções de PCR de aproximadamente 40% em relação ao valor basal. A inflamação crônica de baixo grau é um fator central da aterosclerose, e os GLP-1 parecem interromper essa via diretamente.

A função endotelial melhora. O endotélio , o revestimento unicelular dos vasos sanguíneos , regula o tônus vascular, a coagulação e a inflamação. Em pessoas com obesidade ou diabetes, a função endotelial está comprometida. A ativação do receptor GLP-1 restaura a função endotelial, melhorando a capacidade dos vasos sanguíneos de se dilatar quando necessário.

A agregação plaquetária pode diminuir. Há evidências pré-clínicas de que os agonistas do receptor GLP-1 reduzem a reatividade plaquetária, potencialmente diminuindo o risco de formação de coágulos arteriais. O significado clínico desse mecanismo em humanos ainda está sendo estudado.

O quadro cumulativo é que os medicamentos GLP-1 atuam no risco cardiovascular por meio de múltiplas vias independentes, não apenas pela perda de peso ou controle glicêmico. Eles são pleiotrópicos , agindo em muitos sistemas ao mesmo tempo. E essa multiplicidade de mecanismos é provavelmente a razão pela qual o sinal é tão consistente entre os ensaios.

Quem mais se beneficia?

O benefício cardiovascular dos agonistas do receptor GLP-1 parece ser amplo, mas não uniforme.

Pessoas com doença cardiovascular estabelecida se beneficiam mais em termos absolutos. No SELECT, a redução de risco absoluto foi de 1,5 pontos percentuais ao longo de aproximadamente três anos, e esse número aumenta com maior duração do tratamento. Se você já teve um ataque cardíaco ou AVC, a indicação para um GLP-1 é forte , desde que você também tenha sobrepeso ou obesidade.

Pessoas com diabetes tipo 2 são a população mais bem estudada. As meta-análises são claras: entre SUSTAIN-6, LEADER, REWIND, PIONEER-6 e outros, os agonistas do receptor GLP-1 reduzem o MACE em 12 a 14% em pessoas com diabetes PMID: 33862008. O benefício é consistente entre faixas etárias, níveis basais de HbA1c e uso de medicamentos de base.

Pessoas com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) e obesidade agora têm evidências de que a semaglutida melhora os sintomas, a capacidade de exercício e a qualidade de vida. Esta é uma população que teve frustrantemente poucos tratamentos eficazes, e os resultados do STEP-HFpEF mudaram a prática em muitos centros de insuficiência cardíaca.

A questão da prevenção primária , tratar pessoas que têm fatores de risco, mas nenhuma doença estabelecida , está menos definida. O REWIND inscreveu principalmente pacientes de prevenção primária com diabetes e observou redução de MACE. O SELECT exigia doença cardiovascular estabelecida para inclusão. Ensaios em andamento estão explorando a prevenção primária em pessoas com sobrepeso ou obesidade, mas sem diabetes e sem doença cardiovascular conhecida, e esses resultados preencherão uma lacuna importante de evidências.

Ataque cardíaco, AVC e morte: os números

Deixe-me colocar os números em um só lugar, porque vale a pena vê-los lado a lado.

No SELECT, os resultados dos componentes individuais foram:

  • Morte cardiovascular: redução relativa de 15% (HR 0,85, IC 95% 0,71–1,01). Isso ficou por pouco abaixo da significância estatística como desfecho isolado, mas contribuiu de forma importante para o desfecho composto.
  • Infarto do miocárdio não fatal (ataque cardíaco): redução de 28% (HR 0,72, IC 95% 0,61–0,85). Este foi o sinal individual mais forte e foi altamente significativo estatisticamente.
  • AVC não fatal: redução de 7% (HR 0,93, IC 95% 0,74–1,15). A direção foi favorável, mas o intervalo de confiança foi amplo.

Em toda a classe, a meta-análise de Sattar de oito ensaios de desfechos cardiovasculares incluindo mais de 60.000 participantes encontrou PMID: 33862008:

  • MACE: redução de 14% (HR 0,86, IC 95% 0,80–0,93)
  • Mortalidade por todas as causas: redução de 12% (HR 0,88, IC 95% 0,82–0,94)
  • Morte cardiovascular: redução de 13% (HR 0,87, IC 95% 0,79–0,96)
  • AVC fatal ou não fatal: redução de 16% (HR 0,84, IC 95% 0,76–0,93)
  • Infarto do miocárdio fatal ou não fatal: redução de 10% (HR 0,90, IC 95% 0,80–1,01)
  • Hospitalização por insuficiência cardíaca: redução de 11% (HR 0,89, IC 95% 0,78–1,01)

Estas são estimativas em nível de classe, o que significa que fazem uma média entre diferentes fármacos GLP-1, diferentes populações e diferentes durações de acompanhamento. A consistência entre ensaios, entre fármacos e entre populações é o que dá aos pesquisadores confiança de que o efeito é real.

Isso significa que o Ozempic é um medicamento para o coração?

Sim e não. O FDA diz que sim , o Wegovy (semaglutida 2,4 mg) agora possui uma indicação aprovada para redução de risco cardiovascular. Isso o torna, por definição regulatória, um medicamento cardiovascular. Mas o quadro é mais matizado na prática.

A semaglutida foi desenvolvida como um fármaco para diabetes, depois reposicionada como fármaco para perda de peso e agora também é um fármaco cardiovascular. A mesma molécula faz as três coisas. Isso é incomum em farmacologia, mas reflete a biologia compartilhada: os sistemas metabólico, de peso e cardiovascular não são departamentos separados no corpo. Eles são o mesmo sistema.

Para uma pessoa com obesidade e histórico de ataque cardíaco, a semaglutida oferece três camadas de benefício: perda de peso, melhora glicêmica e proteção cardiovascular direta. Estes não são efeitos concorrentes. São aditivos.

A questão prática é se os cardiologistas prescreverão GLP-1 diretamente. Em 2026, a resposta é cada vez mais sim. As principais sociedades de cardiologia, incluindo a American Heart Association e a European Society of Cardiology, atualizaram suas diretrizes para incluir os agonistas do receptor GLP-1 no manejo do risco cardiovascular em pessoas com sobrepeso ou obesidade. Mas a prescrição ainda está concentrada entre endocrinologistas e médicos da atenção primária. A difusão para a prática cardiológica está acontecendo, mas lentamente.

O que isso significa para você se está tomando um GLP-1

Se você já está em uso de um medicamento GLP-1 para perda de peso ou diabetes, os dados cardiovasculares são boas notícias , mas não são um passe livre.

Aqui está o que as evidências significam na prática. Tomar semaglutida (ou liraglutida, ou dulaglutida) reduz seu risco de ataque cardíaco, AVC e morte cardiovascular em aproximadamente 12 a 20 por cento, dependendo do seu risco basal. Este é um número significativo. Para alguém com alto risco basal , digamos, uma pessoa com doença arterial coronariana estabelecida , isso poderia prevenir um evento cardiovascular maior em cada poucas dezenas de pacientes tratados ao longo de alguns anos.

Mas o medicamento não elimina o risco. Ele o reduz. Você ainda precisa controlar a pressão arterial. Você ainda se beneficia da terapia com estatina se indicada. Você ainda precisa parar de fumar, movimentar seu corpo e cuidar dos outros fundamentos da saúde cardiovascular. Os agonistas GLP-1 são uma adição ao conjunto de ferramentas, não um substituto para ele.

Os efeitos colaterais gastrointestinais são reais e fazem algumas pessoas interromperem o medicamento. Se você o está tolerando bem, os dados cardiovasculares lhe dão mais um motivo para continuar. Se você está enfrentando dificuldades com os efeitos colaterais, converse com seu médico , mas não presuma que o fármaco é opcional. Para muitas pessoas, a matemática cardiovascular torna a continuação do uso a decisão correta, mesmo que os efeitos colaterais sejam inconvenientes.

Efeitos na pressão arterial e no colesterol

Os dados de pressão arterial e colesterol merecem sua própria discussão, porque ajudam a explicar os desfechos cardiovasculares, mas também levantam questões clínicas importantes.

Pressão arterial. Nos ensaios clínicos, a semaglutida reduz a pressão arterial sistólica em 4 a 6 mmHg e a diastólica em 1 a 3 mmHg. No SELECT, a redução foi de aproximadamente 3,3 mmHg na sistólica em dois anos, persistindo ao longo do ensaio. Este efeito é parcialmente mediado pela perda de peso , cada quilo perdido reduz a pressão arterial em aproximadamente 1 mmHg , mas o momento e a magnitude sugerem um componente independente do peso.

Estudos de monitorização ambulatorial da pressão arterial confirmaram que a redução é sustentada ao longo de 24 horas, não apenas um artefato de medição em consultório. A queda é modesta, mas sustentada, e em nível populacional, uma redução sustentada de 5 mmHg na pressão arterial sistólica se traduz em reduções significativas de AVC e eventos coronarianos.

Colesterol. Os efeitos lipídicos são mais modestos. A semaglutida tende a reduzir os triglicerídeos e diminuir ligeiramente o colesterol LDL, mas as alterações geralmente ficam na faixa de 5 a 10 por cento , menores do que as alcançadas pelas estatinas. No SELECT, o colesterol LDL caiu cerca de 3 por cento a mais no grupo semaglutida em comparação com o placebo. O benefício cardiovascular dos GLP-1 não parece ocorrer primariamente pelas vias lipídicas.

Frequência cardíaca. Um achado consistente nos ensaios de GLP-1 é um pequeno aumento na frequência cardíaca de repouso , tipicamente de 2 a 4 batimentos por minuto. O mecanismo não é totalmente compreendido, mas pode envolver ativação do sistema nervoso simpático ou efeitos diretos no nó sinoatrial. Este aumento não está associado a desfechos adversos , os eventos cardiovasculares ainda diminuem apesar do aumento da frequência cardíaca , mas é algo que seu médico pode notar nos seus sinais vitais e não deve causar alarme.

Questões em aberto e ensaios em andamento

Apesar de todo o progresso, questões importantes permanecem em aberto em 2026.

Os GLP-1 previnem eventos cardiovasculares na prevenção primária , pessoas com obesidade, mas sem eventos prévios e sem diabetes? O SELECT exigia doença cardiovascular estabelecida para inclusão. Ensaios em andamento, incluindo SOUL (semaglutida oral) e EVOKE, estão explorando populações mais amplas, e seus resultados determinarão se a indicação cardiovascular se expande ainda mais.

E quanto à tirzepatida? A tirzepatida (Mounjaro, Zepbound) é um agonista duplo dos receptores GIP/GLP-1 que produz perda de peso ainda maior do que a semaglutida. O ensaio SURPASS-CVOT está testando os desfechos cardiovasculares da tirzepatida em pessoas com diabetes tipo 2, e o ensaio SURMOUNT-MMO está testando desfechos cardiovasculares em pessoas com obesidade, mas sem diabetes. Os resultados são esperados nos próximos anos e provavelmente moldarão significativamente os padrões de prescrição.

O benefício cardiovascular é um efeito de classe? As evidências sugerem fortemente que sim. Liraglutida, semaglutida (injetável e oral), dulaglutida e até mesmo os agentes de ação mais curta mostraram sinais cardiovasculares favoráveis. Mas os tamanhos de efeito variam, e os agentes de ação mais longa (semaglutida, dulaglutida) parecem ter efeitos maiores do que os de ação mais curta (lixisenatida, exenatida). Se isso é uma diferença específica do fármaco ou um reflexo das diferenças de desenho dos ensaios e das populações ainda é debatido.

O que acontece se você parar? O benefício cardiovascular dos agonistas do receptor GLP-1 provavelmente requer tratamento contínuo. Quando o fármaco é interrompido, o peso retorna, a pressão arterial sobe e os efeitos anti-inflamatórios e antiateroscleróticos presumivelmente se dissipam. Não existem estudos de descontinuação de longo prazo com desfechos cardiovasculares, mas a biologia sugere que estas são terapias crônicas para uma condição crônica.

Os GLP-1 podem ser combinados com inibidores do SGLT2 para benefício cardiovascular aditivo? Os inibidores do SGLT2 (empagliflozina, dapagliflozina) também reduzem eventos cardiovasculares e hospitalizações por insuficiência cardíaca, mas por mecanismos diferentes. A terapia combinada é biologicamente plausível e cada vez mais comum no manejo do diabetes. São necessários ensaios dedicados de desfechos cardiovasculares testando a combinação.

Perguntas frequentes

O Ozempic previne ataques cardíacos em pessoas que não têm diabetes?

Sim. O ensaio SELECT mostrou que a semaglutida 2,4 mg reduziu o ataque cardíaco não fatal em 28% em pessoas com doença cardiovascular e sobrepeso ou obesidade, independentemente do status de diabetes. Esta foi a base para a indicação cardiovascular expandida do FDA.

Por quanto tempo você precisa tomar um GLP-1 para obter proteção cardíaca?

As curvas do SELECT começaram a se separar nos primeiros meses de tratamento. Mas o benefício se acumula ao longo do tempo , quanto mais tempo você toma, mais eventos são prevenidos. Esta é provavelmente uma terapia crônica, não um tratamento de curta duração.

O benefício cardíaco vem da perda de peso?

Apenas parcialmente. O ensaio SELECT mostrou que as curvas de eventos se separaram antes que ocorresse uma perda de peso substancial, e o benefício foi semelhante entre diferentes graus de perda de peso. Os GLP-1 têm efeitos cardiovasculares diretos que são independentes da redução de peso.

A semaglutida é melhor para o coração do que a liraglutida ou a dulaglutida?

Não existem ensaios comparativos diretos de desfechos cardiovasculares. A semaglutida mostrou tamanhos de efeito maiores em seus ensaios do que a liraglutida ou a dulaglutida nos delas, mas comparações entre ensaios não são confiáveis. As evidências disponíveis apoiam as três como agentes cardioprotetores.

Posso tomar uma estatina e um GLP-1 juntos para proteção cardíaca aditiva?

Sim. As estatinas e os agonistas do receptor GLP-1 atuam por mecanismos diferentes, e não há interação adversa conhecida entre eles. No ensaio SELECT, 90% dos participantes estavam em uso de estatinas, e a semaglutida reduziu os eventos cardiovasculares além dessa terapia de base.

O Rybelsus (semaglutida oral) protege o coração?

O ensaio PIONEER-6 mostrou uma redução de 21% no MACE com semaglutida oral em comparação com placebo em pessoas com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular. O intervalo de confiança foi amplo e o ensaio não tinha poder estatístico para superioridade, mas a direção e a magnitude são consistentes com a forma injetável.

Referências

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