Introducción

Durante años, las personas tomaron medicamentos GLP-1 para perder peso o controlar la diabetes. La protección cardíaca era un beneficio adicional, algo que los investigadores notaron en los datos, no la razón por la que nadie escribía una receta. Eso cambió.

A finales de 2023, el ensayo SELECT llegó y reescribió fundamentalmente la conversación. La semaglutida, el principio activo de Ozempic y Wegovy, redujo el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en personas que ni siquiera tenían diabetes. El hallazgo fue lo suficientemente importante como para que la FDA ampliara la etiqueta de Wegovy en marzo de 2024 para incluir la reducción del riesgo cardiovascular. Por primera vez, un medicamento GLP-1 era oficialmente un medicamento para el corazón.

Si toma un GLP-1, o está considerando uno, entender lo que estos medicamentos hacen por su corazón no es un detalle secundario. Podría ser la parte más importante de la historia.

Aviso médico: Este artículo es solo para fines informativos. No constituye asesoramiento médico. Los medicamentos cardiovasculares implican cálculos complejos de riesgo-beneficio que requieren una evaluación individualizada. No comience, suspenda ni cambie ningún medicamento sin consultar a su proveedor de atención médica. Si está experimentando dolor en el pecho, dificultad para respirar u otros síntomas preocupantes, busque atención de emergencia de inmediato.

El ensayo SELECT: qué encontró y por qué importa

El ensayo SELECT, nombre completo: Efectos de la Semaglutida en los Resultados Cardiovasculares en Personas con Sobrepeso u Obesidad, inscribió a 17,604 adultos en 41 países. Cada participante tenía enfermedad cardiovascular establecida (ataque cardíaco previo, accidente cerebrovascular o enfermedad arterial periférica sintomática). Cada participante tenía un IMC de 27 o superior. Y críticamente, ninguno de ellos tenía diabetes PMID: 37952131.

Ese último detalle es por qué SELECT cambió la conversación. Antes de SELECT, cada ensayo importante de resultados cardiovasculares con GLP-1 se había realizado en personas con diabetes tipo 2. El beneficio cardiovascular podría haber sido impulsado plausiblemente en su totalidad por un mejor control glucémico: controlar el azúcar en sangre, proteger el corazón. SELECT probó si la semaglutida protege el corazón independientemente del manejo de la diabetes.

Lo hizo.

Durante un seguimiento medio de 39.8 meses, los participantes aleatorizados a semaglutida 2.4 mg semanal experimentaron una reducción del 20% en eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en comparación con el placebo. Ese criterio de valoración compuesto incluyó muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal (ataque cardíaco) y accidente cerebrovascular no fatal. La reducción absoluta del riesgo fue de 1.5 puntos porcentuales (6.5% vs. 8.0%). Eso se traduce en aproximadamente un evento prevenido por cada 67 personas tratadas durante unos tres años.

Los componentes individuales tendieron todos en la misma dirección. La muerte cardiovascular disminuyó un 15%. El ataque cardíaco no fatal disminuyó un 28%. El accidente cerebrovascular no fatal disminuyó un 7%, aunque el intervalo de confianza cruzó 1.0, por lo que el hallazgo del accidente cerebrovascular por sí solo no alcanzó significación estadística independiente.

Lo que hizo a SELECT particularmente convincente fue que las curvas comenzaron a separarse temprano, dentro de los primeros meses, antes de que hubiera ocurrido una pérdida de peso sustancial. El medicamento estaba haciendo algo en el sistema cardiovascular que la pérdida de peso por sí sola no podía explicar. La semaglutida redujo los eventos en personas que perdieron poco peso, así como en personas que perdieron mucho.

El perfil de seguridad coincidió con lo que ya sabíamos de los ensayos de pérdida de peso. Más participantes en el grupo de semaglutida suspendieron el tratamiento debido a efectos secundarios gastrointestinales (16.6% vs. 8.2%). Pero los eventos adversos graves fueron en realidad menores en el grupo de semaglutida, impulsados en gran parte por menos eventos cardiovasculares.

En marzo de 2024, la FDA aprobó una etiqueta actualizada para Wegovy (semaglutida 2.4 mg) añadiendo una indicación “para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores en adultos con enfermedad cardiovascular establecida y sobrepeso u obesidad”. La agencia no lo restringió a personas que también estuvieran perdiendo peso. El beneficio cardíaco fue reconocido como un efecto directo del medicamento.

Más allá de SELECT: otros ensayos de resultados cardiovasculares

SELECT no fue el primer ensayo de resultados cardiovasculares para un agonista del receptor GLP-1, pero fue el primero en personas sin diabetes. Los ensayos que vinieron antes, todos realizados en poblaciones con diabetes tipo 2, sentaron las bases.

SUSTAIN-6 (2016)

SUSTAIN-6 aleatorizó a 3,297 personas con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular a semaglutida (0.5 mg o 1.0 mg) o placebo. Durante una mediana de seguimiento de 2.1 años, la semaglutida redujo el MACE en un 26%, similar en magnitud a lo que SELECT reportaría más tarde PMID: 27633186. El ensayo no fue diseñado originalmente para demostrar superioridad cardiovascular, pero la señal fue lo suficientemente fuerte como para que los reguladores e investigadores tomaran nota. El mayor impulsor fue una reducción del 39% en el accidente cerebrovascular no fatal, un hallazgo que contribuyó a una evaluación favorable de beneficio-riesgo tanto por la FDA como por la EMA.

PIONEER-6 (2019)

PIONEER-6 probó la semaglutida oral (la forma de píldora, comercializada como Rybelsus) en 3,183 personas con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular. Durante una mediana de seguimiento de 15.9 meses, la semaglutida oral redujo el MACE en un 21% en comparación con el placebo PMID: 31185157. El ensayo fue diseñado como un estudio de seguridad cardiovascular previo a la aprobación, no como un ensayo de superioridad, por lo que el criterio de valoración fue la no inferioridad, y lo superó con facilidad. La reducción del 21% fue consistente con lo que la semaglutida inyectable había mostrado en SUSTAIN-6, lo que sugiere que el beneficio cardiovascular es un efecto de clase que se traduce a través de las vías de administración.

LEADER (2016)

LEADER probó la liraglutida, un agonista del receptor GLP-1 anterior, en 9,340 personas con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular. La liraglutida redujo el MACE en un 13% durante 3.8 años. La reducción de la muerte cardiovascular fue particularmente notable, del 22% PMID: 27295427. LEADER fue el primer ensayo de resultados cardiovasculares con GLP-1 en mostrar un beneficio en la mortalidad, y estableció que la clase no solo era segura, sino protectora.

REWIND (2019)

REWIND probó la dulaglutida, un agonista del receptor GLP-1 de administración semanal, en 9,901 personas con diabetes tipo 2. La dulaglutida redujo el MACE en un 12% durante 5.4 años PMID: 31189511. Es importante destacar que solo el 31% de los participantes tenían enfermedad cardiovascular establecida al inicio del estudio; la mayoría solo tenía factores de riesgo. REWIND demostró que el beneficio cardiovascular se extiende a las poblaciones de prevención primaria, no solo a las personas que ya han tenido un ataque cardíaco o un accidente cerebrovascular.

STEP-HFpEF (2023)

STEP-HFpEF probó la semaglutida en personas con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) y obesidad, una población notoriamente difícil de tratar. Durante 52 semanas, la semaglutida produjo mejoras clínicamente significativas en los síntomas, las limitaciones físicas y la función del ejercicio. Las personas podían caminar más lejos. Se sentían mejor. Sus marcadores inflamatorios disminuyeron. Sus niveles de NT-proBNP cayeron PMID: 37622681. Este no fue un ensayo de resultados duros, no tenía potencia estadística para muerte u hospitalización, pero mostró que la activación del receptor GLP-1 mejora la experiencia vivida de la insuficiencia cardíaca.

Cómo los GLP-1 protegen el corazón: mecanismos más allá de la pérdida de peso

La respuesta ingenua es que los medicamentos GLP-1 ayudan a las personas a perder peso, y la pérdida de peso es buena para el corazón. Eso es cierto, pero incompleto. El ensayo SELECT mostró curvas de eventos que se separaban en meses, mucho antes de que ocurriera una pérdida de peso sustancial. Algo más está sucediendo.

Los receptores GLP-1 se encuentran en todo el sistema cardiovascular: en las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, en los cardiomiocitos (células del músculo cardíaco), en el músculo liso vascular y en las células inmunitarias que infiltran las placas ateroscleróticas. Cuando la semaglutida o la liraglutida se unen a estos receptores, varias cosas suceden simultáneamente.

La aterosclerosis se ralentiza. La activación del receptor GLP-1 reduce la señalización inflamatoria que impulsa la formación y desestabilización de la placa. En modelos animales, los agonistas de GLP-1 reducen el tamaño de la placa y estabilizan las placas existentes para que sean menos propensas a romperse y causar un ataque cardíaco o un accidente cerebrovascular. Los estudios de imagen en humanos con ultrasonido carotídeo y angiografía por TAC coronaria han mostrado una progresión más lenta de la placa.

La presión arterial disminuye, modestamente pero de manera significativa. Los agonistas del receptor GLP-1 reducen la presión arterial sistólica de 2 a 6 mmHg, en parte por la pérdida de peso, en parte por vasodilatación directa y natriuresis (excreción de sodio). Una reducción sostenida de 5 mmHg en la presión arterial sistólica a nivel poblacional se traduce en aproximadamente una reducción del 10% en los eventos cardiovasculares mayores. Esta no es toda la historia, pero es parte de ella.

La inflamación disminuye. La activación del receptor GLP-1 reduce la proteína C reactiva (PCR) y otros marcadores inflamatorios independientemente de la pérdida de peso. SELECT mostró reducciones de PCR de aproximadamente el 40% desde el inicio. La inflamación crónica de bajo grado es un impulsor central de la aterosclerosis, y los GLP-1 parecen interrumpir esa vía directamente.

La función endotelial mejora. El endotelio, el revestimiento unicelular de los vasos sanguíneos, regula el tono vascular, la coagulación y la inflamación. En personas con obesidad o diabetes, la función endotelial está alterada. La activación del receptor GLP-1 restaura la función endotelial, mejorando la capacidad de los vasos sanguíneos para dilatarse cuando es necesario.

La agregación plaquetaria puede disminuir. Existe evidencia preclínica de que los agonistas del receptor GLP-1 reducen la reactividad plaquetaria, lo que potencialmente reduce el riesgo de formación de coágulos arteriales. La importancia clínica de este mecanismo en humanos aún se está estudiando.

El panorama acumulativo es que los medicamentos GLP-1 atacan el riesgo cardiovascular a través de múltiples vías independientes, no solo a través de la pérdida de peso o el control de la glucosa. Son pleiotrópicos, actúan sobre muchos sistemas a la vez. Y esa multiplicidad de mecanismos es probablemente la razón por la que la señal es tan consistente en todos los ensayos.

¿Quién se beneficia más?

El beneficio cardiovascular de los agonistas del receptor GLP-1 parece ser amplio, pero no uniforme.

Las personas con enfermedad cardiovascular establecida se benefician más en términos absolutos. En SELECT, la reducción absoluta del riesgo fue de 1.5 puntos porcentuales en aproximadamente tres años, y ese número crece con una mayor duración del tratamiento. Si ya ha tenido un ataque cardíaco o un accidente cerebrovascular, el caso para un GLP-1 es sólido, siempre que también tenga sobrepeso u obesidad.

Las personas con diabetes tipo 2 son la población mejor estudiada. Los metaanálisis son claros: en SUSTAIN-6, LEADER, REWIND, PIONEER-6 y otros, los agonistas del receptor GLP-1 reducen el MACE en un 12 a 14% en personas con diabetes PMID: 33862008. El beneficio es consistente en todos los grupos de edad, niveles de HbA1c iniciales y uso de medicamentos de base.

Las personas con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) y obesidad ahora tienen evidencia de que la semaglutida mejora los síntomas, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida. Esta es una población que ha tenido frustrantemente pocos tratamientos efectivos, y los resultados de STEP-HFpEF han cambiado la práctica en muchos centros de insuficiencia cardíaca.

La cuestión de la prevención primaria, tratar a personas que tienen factores de riesgo pero no enfermedad establecida, está menos resuelta. REWIND inscribió principalmente a pacientes de prevención primaria con diabetes y vio una reducción del MACE. SELECT requirió enfermedad cardiovascular establecida para la inscripción. Los ensayos en curso están explorando la prevención primaria en personas con sobrepeso u obesidad pero sin diabetes y sin enfermedad cardiovascular conocida, y esos resultados llenarán un vacío de evidencia importante.

Ataque cardíaco, accidente cerebrovascular y muerte: los números

Permítame poner los números en un solo lugar, porque vale la pena verlos uno al lado del otro.

En SELECT, los resultados de los componentes individuales fueron:

  • Muerte cardiovascular: reducción relativa del 15% (HR 0.85, IC 95% 0.71–1.01). Esto casi alcanzó significación estadística como criterio de valoración independiente, pero contribuyó de manera importante al resultado compuesto.
  • Infarto de miocardio no fatal (ataque cardíaco): reducción del 28% (HR 0.72, IC 95% 0.61–0.85). Esta fue la señal individual más fuerte y fue altamente significativa estadísticamente.
  • Accidente cerebrovascular no fatal: reducción del 7% (HR 0.93, IC 95% 0.74–1.15). La dirección fue favorable pero el intervalo de confianza fue amplio.

En toda la clase, el metaanálisis de Sattar de ocho ensayos de resultados cardiovasculares que incluyeron a más de 60,000 participantes encontró PMID: 33862008:

  • MACE: reducción del 14% (HR 0.86, IC 95% 0.80–0.93)
  • Mortalidad por todas las causas: reducción del 12% (HR 0.88, IC 95% 0.82–0.94)
  • Muerte cardiovascular: reducción del 13% (HR 0.87, IC 95% 0.79–0.96)
  • Accidente cerebrovascular fatal o no fatal: reducción del 16% (HR 0.84, IC 95% 0.76–0.93)
  • Infarto de miocardio fatal o no fatal: reducción del 10% (HR 0.90, IC 95% 0.80–1.01)
  • Hospitalización por insuficiencia cardíaca: reducción del 11% (HR 0.89, IC 95% 0.78–1.01)

Estas son estimaciones a nivel de clase, lo que significa que promedian diferentes medicamentos GLP-1, diferentes poblaciones y diferentes duraciones de seguimiento. La consistencia entre ensayos, entre medicamentos y entre poblaciones es lo que da a los investigadores confianza en que el efecto es real.

¿Significa esto que Ozempic es un medicamento para el corazón?

Sí y no. La FDA dice que sí: Wegovy (semaglutida 2.4 mg) ahora lleva una indicación aprobada para la reducción del riesgo cardiovascular. Eso lo convierte, por definición regulatoria, en un medicamento cardiovascular. Pero el panorama es más matizado en la práctica.

La semaglutida se desarrolló como un medicamento para la diabetes, luego se reutilizó como medicamento para bajar de peso y ahora también es un medicamento cardiovascular. La misma molécula hace las tres cosas. Eso es inusual en farmacología, pero refleja la biología compartida: los sistemas metabólico, de peso y cardiovascular no son departamentos separados en el cuerpo. Son el mismo sistema.

Para una persona con obesidad y antecedentes de ataque cardíaco, la semaglutida ofrece tres capas de beneficio: pérdida de peso, mejora glucémica y protección cardiovascular directa. Estos no son efectos en competencia. Son aditivos.

La pregunta práctica es si los cardiólogos prescribirán GLP-1 directamente. En 2026, la respuesta es cada vez más sí. Las principales sociedades de cardiología, incluyendo la Asociación Americana del Corazón y la Sociedad Europea de Cardiología, han actualizado las guías para incluir los agonistas del receptor GLP-1 en el manejo del riesgo cardiovascular en personas con sobrepeso u obesidad. Pero la prescripción todavía se concentra entre endocrinólogos y atención primaria. La difusión en la práctica cardiológica está ocurriendo, pero lentamente.

Lo que esto significa para usted si está tomando un GLP-1

Si ya está tomando un medicamento GLP-1 para bajar de peso o para la diabetes, los datos cardiovasculares son buenas noticias, pero no son un pase libre.

Esto es lo que la evidencia significa en la práctica. Tomar semaglutida (o liraglutida, o dulaglutida) reduce su riesgo de ataque cardíaco, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular en aproximadamente un 12 a 20 por ciento, dependiendo de su riesgo inicial. Ese es un número significativo. Para alguien con alto riesgo inicial, digamos, una persona con enfermedad arterial coronaria establecida, esto podría prevenir un evento cardiovascular mayor en una de cada pocas docenas de pacientes tratados durante unos años.

Pero el medicamento no elimina el riesgo. Lo reduce. Todavía necesita controlar la presión arterial. Todavía se beneficia de la terapia con estatinas si está indicada. Todavía necesita dejar de fumar, mover su cuerpo y atender los otros fundamentos de la salud cardiovascular. Los agonistas de GLP-1 son una adición al conjunto de herramientas, no un reemplazo.

Los efectos secundarios gastrointestinales son reales, y hacen que algunas personas suspendan el medicamento. Si lo está tolerando bien, los datos cardiovasculares le dan una razón más para continuar. Si está luchando con los efectos secundarios, hable con su médico, pero no asuma que el medicamento es opcional. Para muchas personas, el cálculo cardiovascular hace que la continuación sea la decisión correcta incluso si los efectos secundarios son inconvenientes.

Efectos sobre la presión arterial y el colesterol

Los datos de presión arterial y colesterol merecen su propia discusión, porque ayudan a explicar los resultados cardiovasculares pero también plantean preguntas clínicas importantes.

Presión arterial. En los ensayos clínicos, la semaglutida reduce la presión arterial sistólica de 4 a 6 mmHg y la diastólica de 1 a 3 mmHg. En SELECT, la reducción fue de aproximadamente 3.3 mmHg sistólica a los dos años, persistiendo durante todo el ensayo. Este efecto está parcialmente mediado por la pérdida de peso, cada kilogramo perdido reduce la presión arterial en aproximadamente 1 mmHg, pero el momento y la magnitud sugieren un componente independiente del peso.

Los estudios de monitorización ambulatoria de la presión arterial han confirmado que la reducción se mantiene durante las 24 horas, no solo un artefacto de medición en la clínica. La disminución es modesta, pero sostenida, y a nivel poblacional, una reducción sostenida de 5 mmHg en la presión arterial sistólica se traduce en reducciones significativas en accidentes cerebrovasculares y eventos coronarios.

Colesterol. Los efectos lipídicos son más modestos. La semaglutida tiende a reducir los triglicéridos y bajar ligeramente el colesterol LDL, pero los cambios suelen estar en el rango del 5 al 10 por ciento, menores que los que logran las estatinas. En SELECT, el colesterol LDL disminuyó aproximadamente un 3 por ciento más en el grupo de semaglutida que en el placebo. El beneficio cardiovascular de los GLP-1 no parece funcionar principalmente a través de las vías lipídicas.

Frecuencia cardíaca. Un hallazgo consistente en los ensayos de GLP-1 es un pequeño aumento en la frecuencia cardíaca en reposo, típicamente de 2 a 4 latidos por minuto. El mecanismo no se comprende completamente, pero puede implicar la activación del sistema nervioso simpático o efectos directos en el nódulo sinoauricular. Este aumento no está asociado con resultados adversos, los eventos cardiovasculares aún disminuyen a pesar del aumento de la frecuencia cardíaca, pero es algo que su médico puede notar en sus signos vitales y no debe causar alarma.

Preguntas pendientes y ensayos en curso

A pesar de todo el progreso, quedan preguntas importantes abiertas en 2026.

¿Previenen los GLP-1 los eventos cardiovasculares en prevención primaria, personas con obesidad pero sin eventos previos y sin diabetes? SELECT requirió enfermedad cardiovascular establecida para la inscripción. Los ensayos en curso, incluyendo SOUL (semaglutida oral) y EVOKE, están explorando poblaciones más amplias, y sus resultados determinarán si la indicación cardiovascular se amplía aún más.

¿Qué pasa con la tirzepatida? La tirzepatida (Mounjaro, Zepbound) es un agonista dual de los receptores GIP/GLP-1 que produce una pérdida de peso aún mayor que la semaglutida. El ensayo SURPASS-CVOT está probando los resultados cardiovasculares de la tirzepatida en personas con diabetes tipo 2, y el ensayo SURMOUNT-MMO está probando los resultados cardiovasculares en personas con obesidad pero sin diabetes. Se esperan resultados en los próximos años y probablemente darán forma a los patrones de prescripción de manera significativa.

¿Es el beneficio cardiovascular un efecto de clase? La evidencia sugiere firmemente que sí. La liraglutida, la semaglutida (inyectable y oral), la dulaglutida e incluso los agentes de acción más corta han mostrado señales cardiovasculares favorables. Pero los tamaños del efecto varían, y los agentes de acción más prolongada (semaglutida, dulaglutida) parecen tener efectos mayores que los de acción más corta (lixisenatida, exenatida). Si esto es una diferencia específica del medicamento o un reflejo del diseño del ensayo y las diferencias poblacionales todavía se debate.

¿Qué sucede si se deja de tomar? El beneficio cardiovascular de los agonistas del receptor GLP-1 probablemente requiere tratamiento continuo. Cuando se suspende el medicamento, el peso regresa, la presión arterial sube y los efectos antiinflamatorios y antiateroscleróticos presumiblemente se desvanecen. No existen estudios de suspensión a largo plazo con criterios de valoración cardiovasculares, pero la biología sugiere que estas son terapias crónicas para una condición crónica.

¿Se pueden combinar los GLP-1 con inhibidores de SGLT2 para un beneficio cardiovascular aditivo? Los inhibidores de SGLT2 (empagliflozina, dapagliflozina) también reducen los eventos cardiovasculares y las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, pero a través de diferentes mecanismos. La terapia combinada es biológicamente plausible y cada vez más común en el manejo de la diabetes. Se necesitan ensayos dedicados de resultados cardiovasculares que prueben la combinación.

Preguntas frecuentes

¿Previene Ozempic los ataques cardíacos en personas que no tienen diabetes?

Sí. El ensayo SELECT mostró que la semaglutida 2.4 mg redujo el ataque cardíaco no fatal en un 28% en personas con enfermedad cardiovascular y sobrepeso u obesidad, independientemente del estado de diabetes. Esta fue la base para la indicación cardiovascular ampliada de la FDA.

¿Cuánto tiempo necesita tomar un GLP-1 para obtener protección cardíaca?

Las curvas de SELECT comenzaron a separarse dentro de los primeros meses de tratamiento. Pero el beneficio se acumula con el tiempo: cuanto más tiempo lo tome, más eventos se previenen. Es probable que esta sea una terapia crónica, no un curso corto.

¿El beneficio cardíaco proviene de la pérdida de peso?

Solo parcialmente. El ensayo SELECT mostró que las curvas de eventos se separaron antes de que ocurriera una pérdida de peso sustancial, y el beneficio fue similar en diferentes grados de pérdida de peso. Los GLP-1 tienen efectos cardiovasculares directos que son independientes de la reducción de peso.

¿Es la semaglutida mejor para el corazón que la liraglutida o la dulaglutida?

No existen ensayos directos cara a cara de resultados cardiovasculares. La semaglutida mostró tamaños de efecto mayores en sus ensayos que la liraglutida o la dulaglutida en los suyos, pero las comparaciones entre ensayos no son confiables. La evidencia disponible respalda a los tres como agentes cardioprotectores.

¿Puedo tomar una estatina y un GLP-1 juntos para una protección cardíaca aditiva?

Sí. Las estatinas y los agonistas del receptor GLP-1 funcionan a través de diferentes mecanismos, y no hay interacción adversa conocida entre ellos. En el ensayo SELECT, el 90% de los participantes estaban tomando estatinas, y la semaglutida redujo los eventos cardiovasculares además de esa terapia de base.

¿Protege Rybelsus (semaglutida oral) el corazón?

El ensayo PIONEER-6 mostró una reducción del 21% en MACE con semaglutida oral en comparación con placebo en personas con diabetes tipo 2 de alto riesgo cardiovascular. El intervalo de confianza fue amplio y el ensayo no tenía potencia para superioridad, pero la dirección y magnitud son consistentes con la forma inyectable.

Referencias

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